内分泌及免疫、代谢相关疾病模型

内分泌系统疾病是内分泌腺或内分泌组织本身的分泌功能和(或)结构异常时发生的症候群。还包括激素来源异常、激素受体异常和由于激素或物质代谢失常引起的生理紊乱所发生的症候群。免疫系统疾病主要分为特异性免疫系统疾病和非特异性免疫系统疾病。特异性免疫系统疾病:针对某个器官、某个组织产生的自身抗体，造成特异性的免疫性疾病，如亚甲炎，即针对甲状腺产生抗甲状腺球蛋白抗体，作用在甲状腺上，造成甲状腺的功能损害引发的症状，如1型糖尿病，是针对胰岛细胞产生的抗体。非特异性免疫系统疾病:如风湿性疾病，风湿科主要研究弥漫性的结缔组织病，主要是针对全身各器官、各系统产生的抗体、结合补体，主要是以免疫反应为主，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、皮肌炎、多肌炎、硬皮病，以及一大类的系统性血管炎，主要特点是弥漫性、全身性，且抑制性较强，与血管炎症密切相关。我司经过多年的经验累积，不断完善创新，多方验证和长期实践，建立了稳定可靠的动物模型库，可根据客户的需求提供各种稳定有效的动物模型，用来检测药物的有效性。
01◆高血脂症模型 (APOE KO小鼠、黄金地鼠)

APOE小鼠诱导会出现高胆固醇血症，不出现高甘油三酯血症，脂蛋白以HDL为主，与人类以LDL为主不同。高脂饮食可诱导黄金地鼠的高血脂症与大鼠小鼠不同，地鼠的脂蛋白特征与人类类似以LDL为主，因此本模型更加接近人类脂质代谢临床特征，适合于新药临床前药效研究。

02糖尿病模型 (SD大鼠、C57BL/6小鼠、GK大鼠、db/db小鼠等)

STZ是一种使胰腺B细胞产生毒素的广谱抗菌素，它通过葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)转运到胰腺B细胞，导致其DNA发生烷基化，生成NO和自由基，破坏细胞，致使B细胞无法分泌胰岛素，因而出现1型糖尿病症状。注射STZ后，胰岛呈现明显病理学变化，B细胞显示不同程度脱颗粒变性、坏死和再生变化。也可高脂饮食诱发胰岛素抵抗后以小剂量STZ诱导2型糖尿病。GK大鼠、db/db小鼠为常用的2型糖尿病自发的大/小鼠模型。

03糖尿病足/溃疡/创面模型(SD大鼠\db/db小鼠)

STZ诱导成糖尿病模型后，通过打孔器对大鼠背部皮肤进行全层切除术，从而诱导糖尿病足(溃疡/创面)模型。db /db小鼠是由于4号染色体上的 db 基因突变，造成其编码的瘦素受体蛋白转录异常所致的先天肥胖性 2 型糖尿病模型。db/db小鼠全层皮肤切除后，伤口愈合较STZ+高脂饲料诱导模型慢，且病程发展更为严重。

04糖尿病肾病模型 (SD大鼠、C57BL/6小鼠、GK大鼠、db/db小鼠等)

SD大鼠单纯STZ诱导可形成1型糖尿病模型，STZ+高脂饲料诱导可形成2型糖尿病模型。模型持续发展可形成1型糖尿病肾病模型，表现为蛋白尿系膜基质扩张，基底膜增厚。同时还可以通过合并单肾切除术或者联合烟酰胺诱导来调整模型周期以及模型严重程度。本模型相较于自发性动物模型，对于终末期病程更加有优势。自发糖尿病模型随病程发展也会有糖尿病肾病表现，但病程发展相对较慢。

05高尿酸血症模型 (KM小鼠/SD大鼠)

经典造模方法为高嘌呤饮食诱导。另氧嗪酸钾多次给予可以诱导大鼠逐渐形成高尿酸血症模型。氧嗪酸钾是抑制尿酸酶的造模常用药物，是三氮杂苯类化合物，其结构与尿酸的嘌呤环相似，可竞争性抑制尿酸酶的活性，短时间内使体内尿酸水平升高。本模型体系稳定，且与模型相比，本模型对于肾脏损伤较轻。

06贫血模型 (SD大鼠、KM小鼠、家免)

SD大鼠以低铁饲料喂养，辅以多次少量放血法可诱导缺铁性贫血模型，2周有贫血表现，8周出现严重贫血表现。动物注射一定量的乙酰苯肼(APH)，能特异性地对红细胞起缓慢而进行性地氧化损伤作用，尤其是干扰红细胞内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，促进血红蛋白变性而形成海氏小体，也可直接破坏红细胞的膜蛋白和脂类，使膜溶解破裂，红细胞崩解，造成溶血性贫血。另外人为大量放血可诱导急性失血性贫血模型。

07白血病模型(AKR小鼠、Balb/C-nu小鼠、SCID小鼠、NSG小鼠)

一般通过尾静脉注射白血病/淋巴瘤细胞系来诱导白血病模型，常用的细胞系有k562、M-NFS-60、Jurkat，clone E6-1、Raw264.7、HL-60、reh、MT-4、Jurkat-a3、NB4、MV-4-11、0CI-AMI-3等。AKR小鼠为白血病高发品系，可作为白血病自发模型动物，但个体间病程不一，给药前需进行血检后配对分组。

08肥胖模型(SD大鼠、C57BL/6小鼠、ob/ob小鼠)

饮食诱导动物肥胖模型与人类肥胖相似。通过高脂饲料(D12492)饲养可出现明显体重增加，血糖升高、胰岛素水平下降以及葡萄糖耐受受损等症状。SD大鼠和C57BL/6小鼠品系对于高脂饲料相对敏感，因此是常用品系。ob/ob小鼠是一种广泛应用的肥胖模型，因瘦素基因缺乏从而不AP”5!90C5331主1个月的时候就会出现肥胖伴高胰岛素血症、高血糖、糖耐量下降。
09甲状腺功能减退模型(WSITAR大鼠、KM小鼠)

用甲状腺手术切除的方法能彻底清除内源性甲状腺素，并可人为控制外源性甲状腺素的摄入量，可模拟体内甲状腺分泌不足引起的甲减或亚甲减症。低碘饲料饲喂法可模拟饮食缺碘引起的甲状腺肿的病因。此外，还可用抗甲状腺素药物模拟临床上甲亢症病人用药过量引起的甲减症，如丙基硫胺嘧啶(PTU)、甲基硫氧嘧啶(MTU)等。

10、风湿性关节炎模型(WSITAR大鼠/DBA/1J小鼠)
典型的关节炎体征在胶原蛋白初次免疫后14-16天之间出现，18-24 天(平均 21天)病变最为严重。往往是动物的一侧后肢先出现典型的红肿现象，随之其余肢体也相继受累。一般后肢关节更易且更严重地受累。肿胀一般持续 5-8周，最终可导致关节畸形。本型最常用的小鼠为DBA/1J小鼠，WISTAR大鼠模型成功率也接近90%，如果使用C57BL/6小鼠，则需要改用鸡的胶原蛋白，因为C57BL/6 小鼠对牛胶原诱导的关节炎具有抵抗性。胶原蛋白诱导的关节炎模型是目前最主流和公认的模型。

11、系统性红斑狼疮模型(BALB/C小鼠、C57BL/6小鼠)

降植烷是中等长度烷链，其作用机制与佐剂类似，可引起炎症和增强免疫。小鼠腹腔注射降植烷后，降植烷油滴被巨噬细胞吞噬，T、B淋巴细胞增殖聚集形成肉芽肿。T细胞高度活化，B细胞反应性增高，产生多种自身抗体。降植烷诱导模型中dSDNA、抗核糖体P0以及smRNP抗体含量从第2个月开始持续上升，自第3个月开始抗核糖体P0的自身抗体水平大幅度增加。6个月后，模型小鼠肾小球出现大量1gG沉积，出现中度-重度的关节损伤。雌性一般病情较雄性严重。

12、甲状腺功能亢进模型(BALB/C小鼠、KM小鼠)

除通过给予外源甲状腺素增加甲状腺素含量来诱发甲亢的症状外，还可用表达hTSHR的载体(腺病毒或质粒)接种动物，以激发免疫系统产生针对TSHR的自身抗体，它与TSHR结合，引起甲状腺素的持续分泌。此模型适用于人甲亢症发病机理的研究以及甲亢症药物的筛选和药效学研究。

大鼠糖尿病创面模型第0、7、14、21d创面照片(上排模型组，下排对照组)